Mol Cell :雄激素蛋白结构对癌的启示

雌激素细胞（AR）是受雌激素应答的转录因子，在雄性的土壤发育里发挥依赖性了最重要依赖性，这个细胞同时在雄性和雌性的数个组织里存在，包括骨骼肌、肺脏、神经另有统和生殖器官，它控制着雄性性征的发育与土壤，同时还闭环着雄性和雌性的头发土壤和性冲动，更重要的是雌激素细胞（AR）被视为是腺癌的起因和发展的最重要启动细胞。腺癌是成人死亡的第二大或许，而腺癌正是由雌激素细胞（AR）对遗传的反常管控引发，为有效外科手术这种胃腺癌，我们需要更好地理解雌激素细胞（AR）的催化反应。

AR仅指荷尔蒙核能细胞超三兄弟，所有类似的细胞都包括三个原则上组成其余部分，分别是高度翼状的N-terminal domain（NTD），位于里部的偏向DNA binding domain（DBD）， 和一个C侧的ligand binding domain（LBD）。当年的研究工作表明，雌激素细胞（AR）紧密结合了睾酮素之前从热休克细胞上解离并形成二聚体，并带入细胞核能与 DNA紧密结合，并进一步筹资都由应答因子以及其他促进细胞形成活性游离，进而对土壤发育必需的特定遗传发挥依赖性管控依赖性。AR二聚体内部各个范围内如何化学键，以及如何筹资其他的都由应答因子（co-activator）然后管控特异性一直未知，因此研究工作AR二聚体以及其活性游离的三维在结构上，将有助于我们理解雌激素细胞（AR）在胃腺癌里的催化反应。

为了更好地理解雌激素细胞（AR）在胃腺癌里的催化反应，2020年7月14日，美国睿所学院的研究工所写Bert W. O’Malley名誉教授团队和王钊经理名誉教授团队（于新哲麻省理工学院和易王瑞麻省理工学院为都由一作）合作在Molecular Cell刊物上刊发Structural Insights of Transcriptionally Active， Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes，对雌激素细胞（AR）顺利进行了在结构上解和药剂研究工作，第一次展示出了全长约雌激素细胞（AR）的二聚体以及活性游离与DNA紧密结合的三维在结构上，展示出了AR二聚体内部化学键，并紧密结合生物化学实验室，推断出雌激素细胞（AR）与其特别的都由应答因子的化学键原理，为腺癌以及其他特别癌症的可能会的外科手术解决方案缺少了全新的视角。

该论文运用冷冻电子显微镜技术对全长约AR二聚体（ARE-DNA/AR）以及活性游离（ARE-DNA/AR/SRC-3/p300）顺利进行了在结构上生物学研究工作，首次展示出了两个游离的零碎在结构上。在这项研究工作先前，研究工所写对雌激素细胞（AR）的三维在结构上只有局部的认知，虽然LBD和DBD的晶体在结构上虽然已经解，但当年的在结构上数据一直缺少NTD的其余部分，而这其余部分缺失的在结构上被当年的药剂实验室视为可能会对雌激素细胞（AR）的活性有最重要依赖性。AR的NTD在不尽相同颈椎动物里一般来说偏向，而与同三兄弟其他核能细胞的NTD有较低的类似性。这项研究工作首次展示出了雌激素细胞（AR）的NTD的在结构上，注意到了这个范围内是雌激素细胞（AR）与其他细胞化学键的核能心范围内，其他弱化活性的都由应答因子通过NTD与雌激素细胞（AR）起因化学键形成游离，管控了腺癌的特异性。研究工所写注意到NTD位于雌激素细胞（AR）的最前侧，这个位置是重要都由应答因子如p300和SRC-3紧密结合的范围内，一旦都由应答因子紧密结合在NTD形成活性游离，则可能会会促进腺癌的起因。

这个注意到与当年同一个研究工作组注意到的雌激素细胞（ERα）活性游离的紧密结合催化反应全然不尽相同，雌激素细胞活性游离被视为是乳腺腺癌的起始因素。虽然雌激素细胞（AR）和雌激素细胞（ERα）则有核能细胞三兄弟，有着类似的在结构上组成，但是它们实际使用不尽相同的活性范围内来管控河口特异性。以前的研究工作注意到的ERα则主要依赖其C侧的范围内，而此次研究工作表明AR有一个强大的N侧NTD范围内作为主要活性范围内。受雌激素细胞ERα的制约，再加缺少NTD其余部分在结构上数据，全面性，绝大多数的核能细胞互补药物都是针对C侧的LBD范围内研发的，本次研究工作表明这个范围内并不是雌激素细胞（AR）的主要功能区，本文强烈支持对雌激素细胞（AR）的NTD顺利进行腺癌药物靶点筛选。

此项研究工作缺少了一个起点来理解雌激素细胞（AR）作为分子机械在腺癌里的依赖性。新的注意到将可能会会对腺癌的外科手术缺少全新的出发点，产生了一个更广阔的制药学前景。除此之外，这项研究工作也有助于增加对其它特别癌症以及遗传管控的基石催化反应的理解。

睿所学院生物化学与分子生物学另有麻省理工学院后于新哲麻省理工学院与睿所学院分子与细胞生物学另有经理名誉教授易王瑞麻省理工学院为本文的都由一作，美国睿所学院Chancellor以及分子与细胞生物学另有前任另有主任Bert W. O’Malley医学麻省理工学院与睿所学院生物化学与分子生物学另有经理名誉教授王钊麻省理工学院为都由通讯所写。

原始出处：

Xinzhe Yu 1, Ping Yi 2, Ross A Hamilton 2,et al.Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes.Mol Cell. 2020 Jul 8;S1097-2765(20)30433-0. doi: 10.1016/j.molcel.2020.06.031.